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特发性肺纤维化——科普手册(第一章相关简介)

发布时间: 2022-07-06 11:10:34 来源:188体育竞彩比分直播 作者:188体育竞彩在线观看

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  前期,笔者在知乎上分享了不少关于特发性肺纤维化的科普文章,主要是根据笔者父亲病情变化进行记录;为方便一开始病友能够迅速地查找到信息,开始有了总结病友经验,总结疾病相关知识的想法。由此科普手册孕育而生。但由于尚未找到权威医生进行修改,因此还没能正式发表成册。手册由问答组成,共有十章,分别是:

  提前公布出来的原因:一方面是为了能尽快系统地帮助大家了解相关知识;另一方面也是为了搜集各位病友遇到的相应问题和意见,不断完善。计划今年能够完成手册的完善和医生的修改工作。以上!

  间质性肺炎(interstitial pneumonia)是多种原因引起的肺间质炎性和纤维化疾病,病变主要侵犯肺间质和肺泡腔,包括肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞、基底膜以及血管、淋巴管周围的组织,最终引起肺间质的纤维化,导致肺泡-毛细血管功能的丧失。

  1、药物相关性:甲氨蝶呤、胺碘酮、博来霉素、百消安、化疗药、细胞毒性药。若纤维化与此相关,则需要停药。

  2、放射相关性:放射治疗4-6周后,发现出现纤维化。若ct病变部位与放射部位相符,则需要进行激素治疗和观察。

  3、免疫相关性:出现关节炎、关节痛、皮疹,则需要查血沉、c反应蛋白、抗核抗体和类风湿因子,在ct可观察毛玻璃纹理,需要使用激素和免疫抑制剂。

  5、吸入刺激物相关性:比如香烟、电子烟、大妈等,在ct上对应不同肺部纹理特征,一般需要在不同部位进行肺活检确诊,需要戒烟并且使用激素治疗。

  6、环境相关性:过敏性肺炎,比如吸入鸟类蛋白、霉菌、发霉农作物等,在ct上会出现肺上野毛玻璃和纤维化,马赛克征,进行肺活检会发现不完整肉芽肿。这时候需要终止暴露、改善环境,使用激素和免疫抑制剂。

  是由于结缔组织病累及呼吸系统引起的免疫性肺损伤,呈急性、亚急性或慢性起病,可表现为不同的影像和组织类型。

  由于长期或反复吸入无机矿物质粉尘所致的一组肺脏弥漫的结节状或网格状炎症和纤维化疾病,多数是劳动者在职业活动中患病。

  是临床最常见的特发性间质性肺炎,局限在肺脏,表现为进行性肺间质纤维化,其影像和组织病理学特征为普通型间质性肺炎(UIP型),成年发病,好发于老年人。

  慢性肺脏炎症和纤维化疾病,其肺脏病理特征为不同程度的肺脏炎症和纤维化病变(NISP型),时相均一。大多数非特异性间质性肺炎是继发性(由其他某一种或者几种疾病造成的),少数病因不明的非特异性间质性肺炎,称为“特发性”。然而在病因不明的情况下,如果对肾上腺皮质激素(激素)反应较好,则称为特发性非特异性间质性肺炎。

  表现为巨噬细胞性细支气管炎和肺泡炎,多见于重度吸烟者,发病平均年龄36~54岁,无显著的性别差异。

  表现为大量吞噬烟尘颗粒的巨噬细胞在肺泡腔内聚集,多见于重度吸烟者,平均发病年龄为40~60岁。

  通常为亚急性起病,约1/3的患者病程早期有流感样症状,如低热、咽痛、乏力等,出现干咳和不同程度的呼吸困难。影像特征为多叶段肺实变和(或)磨玻璃影。以40~60岁多见。大多数机化性肺炎是继发性(由其他某一种或者几种疾病造成的),少数病因不明的机化性肺炎,称为“隐源性”。

  急性起病、病情快速进展,严重时可出现呼吸衰竭,病死率大于50%,平均发病年龄为50岁。

  影像表现为磨玻璃影和多发的囊腔影,特发性罕见(找不到原因),多数为继发性。

  是以胸膜和肺弹力纤维增生为主要特征的间质性肺炎,呈双上肺分布,病情呈进行性发展,平均发病年龄为57岁。

  间质性肺炎大多由于病毒所致,主要为腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒等,其中以腺病毒和流感病毒引起的间质性肺炎较多见,也较严重,常形成坏死性支气管炎及支气管肺炎,病程迁延易演变为慢性肺炎。

  肺炎支原体也能引起间质性肺炎。支原体经呼吸道侵入后主要侵犯细支气管和支气管周围组织,由于无破坏性病变故能完全恢复。

  肺纤维化,即肺脏间质组织由胶原蛋白、弹性素及蛋白醣类构成,当成纤维细胞受到化学性或物理性伤害时,会分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修补,进而造成肺脏纤维化;即肺脏受到伤害后,人体修复产生的结果。但是这些修补完成后,失去了肺间质组织原有的功能。这里的纤维化其实就是指疤痕组织,使得肺部呈现蜂窝状的结构。

  特发性肺纤维化(IPF)是临床上最常见的一种特发性间质性肺炎,是一种病因不明的慢性肺部疾病,其特点是出现进展的、不可逆的肺实质纤维化,导致肺功能进行性下降。组织学和高分辨率CT(HRCT)表现为普通型间质性肺炎(UIP型)。患者因肺部组织呈蜂巢状,被形象地称为“蜂窝肺”。

  经过全面筛查,排除可能造成纤维化的原因后,将无法找到确切的病因,高分辨率CT(HRCT)表现为普通型间质性肺炎(UIP型),且对肾上腺皮质激素(激素)反应不良(存疑)的肺纤维化统称为特发性肺纤维化。

  临床上该病以呼吸困难、干咳、缺氧导致运动受限为主要表现,大多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音(Velcro音),超过半数可见杵状指(趾),图中B和C即为杵状指(趾)的常见形态。

  肺功能检查(通气功能、弥散功能都需要做,注意当CT显示伴有肺大泡时,需要更关注弥散功能指标)

  血液检查(通常需要:十二项细胞因子检测、血气分析、抗核抗体检测、血管炎、抗核抗体谱、血清铁蛋白、糖类抗原、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)、血传播、免疫项、肝功八项、血脂、凝血四项、降钙素原检测、肺肿瘤五项、CX3生化、静脉血细胞分析、心梗鉴别六项等,当风湿指标出现明显异常还需要更进步检查)

  因为病因常常可通过患者病史识别,因此医生在开始初始评估时会着重看之前患者的既往病,包括吸烟史、用药史、职业及环境暴露史和ILD家族史。患者及家属应该积极配合医生的询问。药物相关性:如甲胺嘌呤等

  吸入刺激相关性:如呼吸性细支气管炎、脱屑性间质肺炎、肺朗格罕细胞组织增生症

  支气管镜就包括普通支气管镜,超声支气管镜,荧光支气管镜,窄带支气管镜等。

  普通支气管镜下首先可以检查气管内有无异物,增生等表现,可以取活检,用毛刷进行刷检查涂片,也可以进行灌洗液的检查,可以查肿瘤细胞,细菌培养,抗酸色等病理检查。

  超声支气管镜可以穿刺淋巴结,气管外的肿物等,同时也可以进行普通支气管镜的相关病理检查。

  荧光支气管镜可以看到气管内有无肿瘤浸润,在荧光下普通物质蓝色,肿瘤粉红色,窄带支气管镜可以看到局部的血运情况。

  当HRCT影像学表现为可能UIP或者出现与UIP特征不符的情况,又或者不满足NISP的情况时,通过活检之后用药方式会发生很大变化(诊断有意义时),一般会建议进行活检。

  当病人发生肺部感染时,有可能会通过肺部灌洗,对灌洗液进行检查,得到结论肺部存在的细菌或真菌类型,从而达到针对性用药。

  若病人有高血压、其他基础疾病或者患者状态较差时,以上两种方式需要充分和自己的主治医生沟通,支气管镜的检查会有感染的风险。这时对于感染源的检查,有文献表明可使用痰液NGS检测的方法,具体可咨询自己的临床医生。

  PET-CT是什么?PET-CT将PET与CT完美融为一体,由PET提供病灶详尽的功能与代谢等分子信息,而CT提供病灶的精确解剖定位,一次显像可获得全身各方位的断层图像, 具有灵敏、准确、特异及定位精确等特点,可一目了然的了解全身整体状况,达到早期发现病灶和诊断疾病的目的。

  PET-CT的作用是什么?PET-CT可检查肺纤维化部分的活跃程度/身体是否出现肿瘤等。

  做完PET-CT应该注意什么?由于做PET-CT检查的时候需要注射示踪剂,具有一定的辐射,所以检查后十个小时时间内请不要接触孕妇或者儿童。其次尽量多喝水,以利于18F-DG(注射的示踪物)的代谢,尽快排除体外,一般24小时后就没什么影响了。

  抑制胶原细胞合成:抑制胶原合成成纤维细胞生长因子 ( bFGF) 、转化生长因子-β ( transforming growth factor-β,TGF-β) 、结缔组织生长因子( connective tissue growth factor,CTGF) 和金属蛋白酶组织抑制剂 1 ( TIMP - 1)是与纤维化疾病有关、能够促进成纤维细胞增殖和生长、增加基质胶原的合成以及阻止细胞外基质( ECM)降解的生长因子,在器官纤维化过程中存在不同程度的表达。PFD 能够减少肺、肾等器官成纤维细胞 bFGF、TGF - β、CTGF 和 TIMP - 1 的表达,并与胶原合成和基质减少呈相关性。Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的产生也与基质胶原的合成密切相关。PFD 在降低 TGF-β 表达的同时,还可减少 αⅠ型胶原的产生。PFD 也可抑制肺纤维化模型Ⅰ型胶原的表达。除此,PFD 对于Ⅲ型胶原 mRNA 的表达也有抑制作用,可减少Ⅲ型胶原的合成。

  抗炎作用:PFD 可不同程度地抑制炎性介质发挥其抗炎作用。当炎症因子在肺内过度表达就会加剧炎症反应,使得肺泡壁增厚,降低肺泡功能,最终发生纤维化。PFD 主要通过抑制炎性介质的表达、降低血管通透性、减少中性粒细胞和炎症细胞的集聚等来发挥抗炎作用,进而阻止或减缓脏器组织的纤维化程度。

  抗氧化作用:PFD 主要通过清除自由基、抑制脂质过氧化和减轻氧化应激来发挥其抗氧化效应。

  适用于确诊或疑似特发性肺纤维化(IPF)的治疗。临床研究证实,本品可以抑制特发性肺纤维化(IPF)患者肺功能的下降,改善特发性肺纤维化(IPF)患者生活治疗,延长特发性肺纤维化(IPF)患者的生存时间。

  采用循序渐进方式进行用药,当达到600mg/次无明显副作用后,维持该剂量。若出现较大的副作用,应采取降低药量或者停药的方式,并及时与自己的临床医生沟通。具体如何用药,在刚开始吃之前建议详细咨询自己的临床医生。

  注意:因服用该药后的胃肠道反应较大,一般采取饭中服用或吃完饭立即服药。有病友表示,边吃饭边吃药的胃肠道反应相对较小。病友可根据自己的情况选择合适的服药时间。

  l 可能出现肝功能损害:随天门冬氨酸基转移酶(AST),丙氨酸氨基转移酶(ALT)等的升高而出现肝功能损害,甚至有可能发生肝功能衰竭,因此一定注意要定期检查肝功。

  l 由于可能导致严重的光敏反应,长期暴露在光线下,有导致皮肤癌的可能。平时出门需要使用防晒霜,尽量避免暴露接触紫外线,如出现皮疹,瘙痒,及时联系医生。

  l 尽量避免合并使用其他药物,如四环素抗生素类药物(多西环素)等,因其可增加光敏反应的机率。

  l 由于应用本品会发生嗜睡.头晕等相关情况,因此使用本药的患者不要驾车或者从事危险的机械操作。

  l 由于肝功能的损害可引起 ALT,AST 等的升高和黄疸,服用本品期间要进行定期的肝功能检查。

  l 动物试验表明本品能透过血脑屏障,建议发作性脑部疾病患者(局灶性兴奋或发作性睡眠)服药前咨询医生。

  l 服药期间请勿服用葡萄柚汁,可干扰吡非尼酮的疗效。(注意是葡萄柚,葡萄柚是一种水果,可以单独吃葡萄,也可以单独吃柚子)

  艾思瑞是北京康蒂尼药业有限公司生产的比啡尼酮。它的剂量为100mg/粒,价格为738/瓶。目前已经进入乙类医保目录,住院可以报销。现笔者尚未了解门诊长期用药的价格。笔者了解到患者可以申请白求恩基金会的购药服务,买30赠40,买60赠80。平时的活动是自费20赠10,买60瓶赠60瓶,相当于市场价的半价。

  安博司是北京凯因科技有限公司生产的比啡尼酮。它的剂量为200mg/片,价格为600元/盒。具体用药是否有优惠,目前暂未查询到相关信息。

  pirfenex是印度第二大药厂cipla公司生产的吡非尼酮,它的剂量为200mg/片。如果国产药负担不起,可使用印度版的吡非尼酮,现大约一盒的价格在100元左右。如果国产药能负担起,还是使用国产药;但在经济压力大,服用比啡尼酮副作用小的情况下,也可使用印度版。

  尼达尼布(Nintedanib),是勃林格殷格翰公司特别针对特发性肺纤维化(IPF)而开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)E1]。尼达尼布靶向血小板源生长因子受体(PDGF α 和β) 、纤维母细胞生长因子受体(FGFR1- 3 )、血管内皮生长因子受体( VEGFR1-3 ),与这些受体的三磷酸腺苷(ATP) 结合位点竞争性结合,阻断纤维化进程的信号通路,抑制纤维母细胞的扩散、转移和转变,从而减缓IPF 疾病进展。可以看到,尼达尼布和吡非尼酮的作用机理不一致。

  一般情况下,医生会先使用吡非尼酮,若复查时发现肺纤维化继续进展或者患者服用吡非尼酮副作用过大时,医生会使用尼达尼布。有时,也会采用吡非尼酮和尼达尼布联合用药的方法。

  可显著减少肺功能年下降率(减少幅度可达50%),从而延缓IPF疾病进展的、IPF靶向治疗的药物 ,可同时阻断血小板源性生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受(VEGFR1-3)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR 1~3)。尼达尼布的研制给IPF患者带来了希望,被美国食品药品管理局(FDA)授予突破性治疗药物的地位。

  尼达尼布推荐剂量为每次 150 mg,每日两次,给药间隔大约为 12 小时。根据患者耐受程度可降低剂量至 100 mg,每日两次,治疗开始前及给药过程中需定期检查肝功能,一旦出现肝功能异常,应降低剂量或停药。另外应与食物同服,用水送服整粒胶囊,不得咀嚼或碾碎服用。

  尼达尼布的普遍副作用(≥5%)是:腹泻,恶心想吐,腹痛,呕吐,肝酶上升,食欲不佳,头痛,体重下降,和高血压。

  腹泻:超出三分之二的病人腹泻的产生是在医治的前三个月。病人需要留意腹部的防寒保暖,根据治腹泻医治、减少使用量或终断医治足以控制。

  腹痛:轻微腹痛,病人不需要非常解决,如出現难除腹痛腹泻,需要立即到医院开展医治。

  肝酶上升:肝酶上升一般 是可逆性的,吃药期内定期检测肝功能,根据减药或是终断医治。

  头痛:出現经常头痛、突发性头痛恶心、持续无减轻的头痛,需要去医院检查诊断。

  高血压:尼达尼布医治期内应监控器高血压,假如出現不可以控制,能够终断医治。

  之前是市场价是:270元/粒(100mg)、370元/粒(150mg)。在2020年的医保谈判中,尼达尼布以降价64.74%的价格进入医保乙类目录,2021年3月1日生效,协议有效期至2022年12月31日。现在尼达尼布(150mg)的价格从原来的11200元降到3800元。另外,可以询问当地医保局尼达尼布是否可以门诊报销。

  尼达尼布化合物专利2020年到期,晶型专利2023年到期。国内涌现了好几家开始研制尼达尼布的公司。其中,石药集团生产的尼达尼布,与ofev(即勃林格殷格翰)的生物等效性临床实验已经完成,现在有传言已经要上市,但目前还没找到相关上市信息。

  另外豪森药业的尼达尼布的临床试验正在招募患者,目标入组数104人,参加机构为上海市公共卫生临床中心,如果想参与进此实验可以去看看。

  尼达尼布在印度的仿制药生产的公司不少,目前我了解到的公司有glenmark,sun pharmacy,还有BDR,下图分别对应以上公司生产的尼达尼布仿制药。

  N-乙酰半胱氨酸为粘液溶解剂,其分子式中含有臻基(-SH),可使多肽链中的双硫键(-S-S-)断裂,降低痰的粘度,痰易排出,不仅能溶解白痰也能溶解脓性痰,适用于大量粘痰阻引起呼吸困难,及咯痰困难的疾患。用于术后咯痰困难,急、慢性支气管炎,支气管扩张,肺炎,肺结核,肺气肿等引起痰液粘稠和咯痰困难者。现多用于间质性肺炎、肺纤维化的治疗。

  成人服用N-乙酰半胱氨酸,一天二次,一次0.6克就可以了,可以空腹服用,也可以餐后1-2小时服用,与其他药服用时,需要咨询医生。N-乙酰半胱氨酸体外研究显示能够抑制转化生长因子TGF-卬的活性,通过使细胞周期停留在G1期从而抑制人成纤维细胞的增生,在抑制胶原的合成中起一定作用。动物研究表明N-乙酰半胱氨酸对于大鼠的肺纤维化模型的纤维化有显著治疗作用,主要通过抗氧化、抑制炎症反应、影响胶原合成三个方面治疗大鼠的肺纤维化。

  N-乙酰半胱氨酸口服偶尔发生恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻、咳嗽等不良反应,一般减量或停药即缓解。罕见皮疹和支气管痉挛等过敏反应。有支气管哮喘、消化道溃疡、.肝功能不全患者慎用,但不代表不可以服用,需要在医生指导下服用,首次服用N-乙酰半胱氨酸,建议4到6周后就复查血常规、肝肾功能,如果没有问题,以后长期服用N-乙酰半胱氨酸,可以每3-6个月复查血常规、肝肾功能等检查以评估用药的安全性。

  如果服用尼达尼布、比啡尼酮出现较大的胃肠道反应,可以减药甚至是停药,而后去医院咨询医生是否开具护胃的药物;

  如果是比啡尼酮出现了皮炎,一般是没有注意紫外线防晒引起的,也可以采用减药的方式,同时注意个人防晒。

  病友在服用尼达尼布的过程中,有使用过护胃的药,如雷贝拉唑,奥美拉唑,兰索拉唑;也有用益生菌的;同时在服用尼达尼布出现拉肚子情况时,有病友的观点是三次以下正常,三四次以上就得吃点易蒙停。建议在服用前咨询医生,在服药后出现症状也及时告知医生,寻求意见。

  尼达尼布和比啡尼酮治疗肺纤维化的靶点不同,不好说哪个更好。有荟萃分析显示,尼达尼布对于延缓中晚期肺纤维化有效果。但具体服用哪种药:一看价格,因为两种药物都是需要长期服用的,看自己的家庭经济能力。二看副作用和效果。如果服用后副作用小,并且服药三个月之后复查,CT肺纤维化大致同前,就说明这个药可以长期服用。因此患者可以先尝试其中一种价格较低的药物,如果这种药物有效,就不需要换药;如果无效,再换另一种。

  正确掌握激素剂量和疗程,在不影响疗效的前提下,尽可能地减少激素用量。在治疗过程中,应密切观察临床症状的变化,比如咳嗽频率、痰量变化、呼吸困难程度变化等,应注意口唇紫绀程度、监测血氧饱和度以判断缺氧改善程度;在首次足量应用激素后的1~3个月复查肺CT,观察用药后的影像改变;用药前后进行肺功能监测,以判定对激素的敏感性。除此之外,还应针对激素的副作用做好临床观察。密切观察是否有失眠、情绪精神异常,是否有饮食改变等;密切监测血糖、血压、血脂变化,针对异常情况积极给予心理疏导和对症治疗,另外可采取一些预防性的治疗措施,谨防消化道溃疡和骨质疏松等。

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