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百启新生强强联手共同突围替雷利珠单抗联合瑞戈非尼后线治疗扭转

发布时间:2022-08-13 08:15:58 来源:体育竞彩188 作者:188体育竞彩在线观看

  原标题:百启新生强强联手,共同突围,替雷利珠单抗联合瑞戈非尼后线治疗扭转MSS型结肠癌伴肺转移患者治疗困境

  结直肠癌(CRC)在我国有着高发病率、高死亡率的流行病学特点,危害性大。在晚期CRC患者中,约95%为微卫星稳定/错配修复正常(MSS/pMMR)型,其一、二线治疗主要为化疗±靶向治疗,三线治疗主要为瑞戈非尼、呋喹替尼等方案[1]。目前,MSS/pMMR型晚期CRC的三线治疗整体疗效不理想,本期分享1例晚期右半MSS型结肠癌伴肺转移病例,患者接受一、二线治疗后病情进展,随后三线治疗中采用替雷利珠单抗联合瑞戈非尼方案治疗,目前病情稳定(SD),为患者带来了生存获益。(病例点评专家:高翔主任医师;病例分享专家:程小伟教授)

  现病史:患者入院10月前出现反复发热、伴咳嗽,当地医院予抗感染对症治疗,效果不佳,后至我院就诊。完善检查期间,PET-CT考虑结肠肝曲恶性病变伴周围淋巴结转移;双肺多发结节伴斑片影,部分转移待排。后至外院就诊,结合肠镜所见及病理,考虑右半结肠腺癌。入院10月前外院全麻下行右半结肠癌根治术,术顺,术后病理分期:PT4aN2M0。基因检测:MSS型。KRAS12外显子突变。NRAS、BRAF野生型。术后予一线化疗方案“伊立替康+卡培他滨”6周期,过程顺利,入院前6月结束治疗。入院前1月复查胸部CT提示:双肺多发转移灶。较前病灶明显增大增多。外院再行“伊立替康+卡培他滨”1周期后来我院治疗。

  2019-6PET-CT:结肠肝曲肠壁增厚,FDG代谢增高,其旁数枚淋巴结不伴FDG代谢增高,考虑结肠肝曲恶性病变伴周围淋巴结转移;双肺多发结节伴斑片影,部分转移待排。

  诊断:结肠癌肺转移,IV期(MSS型,KRAS12外显子突变,NRAS、BRAF野生型)。

  第一阶段治疗:二线 CSCO结直肠癌诊疗指南,行二线方案:贝伐珠单抗+FOLFOX8周期。其中4周期化疗后于2020-09复查CT提示:SD。2021年初因患者自诉无法耐受,故停止所有治疗。2021-03患者于当地医院复查CT:肺部病灶疾病进展(PD)。再次行二代测序(NGS)检测:MSS型,KRAS突变。NRAS、BRAF、Her-2、MET、NTRK等均未见突变。

  考虑可及性以及患者家庭负担、身体情况,科室开展研究者自发的替雷利珠单抗200mg+瑞戈非尼80mg D1-21/4W的三线或三线以上MSS型结直肠癌的临床研究。2021-3至2022-3,予患者替雷利珠单抗200mg+瑞戈非尼共14周期。2022-04-03

  CT:两肺多发转移,肝多发低密度灶。评估:PD。第三阶段治疗:靶向联合化疗

  本例患者为老年男性,诊断为右半结肠癌伴肺转移,基因检测:MSS型。KRAS12外显子突变,NRAS、BRAF野生型。由于患者无明显化疗禁忌症,一线治疗给予伊立替康+卡培他滨6周期,无进展生存期(PFS):5个月。后复查CT发现肺转移进展,疗效评价为PD。二线治疗改用贝伐珠单抗+FOLFOX 8周期,4周期后复查CT疗效评价为SD。继续该方案后患者难以耐受,故停用,PFS:9个月。复查CT见肺部病灶PD。再次行NGS检测:MSS型,KRAS突变。NRAS、BRAF、Her-2、MET、NTRK等均未见突变。

  2022年初,国家癌症中心发布的最新版全国癌症统计数据结果显示 [2] ,2016年中国CRC的新发病例人数达到40.8万,死亡病例人数达到19.6万,分别居恶性肿瘤发病率的第2位和死亡率的第4位。且绝大多数患者确诊时已处于中晚期,失去了手术治疗的机会。

  免疫单药治疗已成为微卫星高度不稳定型(MSI-H)/错配修复基因缺陷型(dMMR)晚期CRC的标准治疗,日前,替雷利珠单抗也已获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于经治局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤成人患者的治疗,为我国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者带来了可及的治疗策略。但MSS/pMMR型属于“冷肿瘤”,即“免疫沙漠型”或“免疫排除型”,这类患者的免疫微环境特点为肿瘤不产生免疫刺激性新抗原, T细胞被肿瘤排除在外,无法发挥杀灭肿瘤的作用 [3] ,因此,免疫单药治疗疗效欠佳。临床上,MSS型CRC患者的治疗方案需根据RAS(RAS突变约占50%)和BRAF(BRAF突变约占10%)状态、原发部位、体能状况等因素确定。其一、二线治疗主要为化疗±靶向治疗,化疗药物如氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康;靶向药物如贝伐珠单抗、西妥昔单抗。三线治疗主要包括瑞戈非尼/呋喹替尼/TAS

  102等,但目前客观缓解率(ORR)仅1%~5%,PFS约2~4个月,临床困境亟待破局。2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,REGONIVO研究提示,PD-1免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗对包括MSS型CRC在内的消化道肿瘤具有较好的疗效,为MSS型CRC的治疗带来了新希望 [4] 。从作用机制分析,瑞戈非尼是抗肿瘤血管生成的靶向药物,可阻断数个促血管生成VEGF受体酪氨酸激酶,能够改善肿瘤免疫微环境。而替雷利珠单抗作为原研代表性PD-1单抗,其作用机制独特、抗肿瘤活性明确,近年来在多个瘤种的治疗中均取得了出色的成绩。两者联合可产生协同效应,从而发挥“1+1>2”的作用。基于此,本科室开展了研究者自发的探索替雷利珠单抗200mg+瑞戈非尼80mg D1-21/4W三线或三线以上治疗MSS型结直肠癌的临床研究。

  结合本病例,在患者一、二线治疗效果均不佳,且无法耐受药物副作用的不利情况下,入组临床研究,替雷利珠单抗联合瑞戈非尼有效延缓了病情进展,为患者拼得了一线生机。这表明在晚期CRC治疗进入瓶颈期的今天,免疫联合靶向治疗在MSS型CRC患者治疗中的地位有进一步探索的价值。期待更多的临床研究证据支持,以寻求更进一步的突破!

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